Тзт

Причины повышения ПСА на фоне
тестостерон-заместительной терапии
• Микрокарциномы («оккультный рак») предстательной
железы: истинная распространённость не изучена.
• Возрастное снижение уровня тестостерона делает ПСА
нечувствительным в качестве скринингового теста на рак
простаты
• Андрогенная зависимость рака простаты может привести к
тому, что у мужчин с низким уровнем общего или
свободного тестостерона будут ложно нормальные уровни
ПСА и результаты пальцевого ректального исследования,
тем самым маскируя признаки рака у некоторых
пациентов.
Апетов С.С., 2021 (с)
Morgentaler A, Bruning CO 3rd, DeWolf WC. Occult prostate cancer in men with low serum testosterone levels. JAMA. 1996 Dec 18;276(23):1904-6.

В Магазин

• Клиническое
руководство
Европейской
академии
андрологов 2020 г (консенсус экспертов из Италии,
Греции, Великобритании, Германии, Финляндии и
Бельгии) рекомендует собирать детальный личный и
семейный анамнез венозной тромбоэмболии и выявлять
её факторы риска перед началом ТЗТ.
Corona G, Goulis DG, Huhtaniemi I, Zitzmann M, Toppari J, Forti G, Vanderschueren D, Wu FC. European Academy of Andrology (EAA) guidelines on
investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males: Endorsing organization: European Society of Endocrinology.
Andrology. 2020 Sep;8(5):970-987.
Апетов С.С., 2021 (с)

Ключові слова: гіпогонадизм, тестостерон, тестостерон-замісна терапія, основні несприятливі серцево-судинні події.

The .gov means it’s official.
Federal government websites often end in .gov or .mil. Before sharing sensitive information, make sure you’re on a federal government site.

• Первинна серцево-судинна кінцева точка спостерігалася у 182 (7,0%) пацієнтів у групі, яка отримувала тестостерон, та у 190 (7,3%) чоловіків у групі плацебо (ВР 0,96; 95% ДІ 0,78-1,17; p ˂ 0,001 для не меншої ефективності) (рисунок).

Дизайн дослідження

* Детальна інформація представлена в оригіналі: LincoffA.M. et al. TRAVERSE Study Investigators. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):107-117.

• Лікування препаратами тестостерону або андрогенними стероїдами протягом останніх 6 місяців

• Пацієнти отримували лікування протягом 21,7±14,1 місяця і знаходилися під спостереженням протягом 33,0±12,1 місяця (середнє значення ± стандартне відхилення).

Главная

Мониторинг терапии тестостероном
• Мы рекомендуем консультацию уролога для мужчин с
гипогонадизмом, получающих тестостерон, если в течение первых 12
месяцев терапии наблюдается подтвержденное увеличение ПСА > 1,4
нг/мл от исходного уровня, уровень ПСА > 4,0 нг/мл или патология
простаты, обнаруженная при ультразвуковом или ректальном
исследовании.
• Через 1 год от начала терапии мониторинг предстательной железы
должен соответствовать стандартным рекомендациям по скринингу
рака предстательной железы на основании расы и возраста пациента.
.J Clin Endocrinol Metab 103: 1715–1744, 2018
Апетов С.С., 2021 (с)

На сьогодні відсутні дані потужних рандомізованих досліджень щодо довгострокової ефективності та безпеки тестостерон-замісної терапії (ТЗТ) у чоловіків середнього і старшого віку, які мають вікове зниження рівня тестостерону.

Такой страницы не существует

• Не було виявлено жодних клінічно значущих відмінностей між групами лікування щодо частоти настання вторинних серцево-судинних подій, пов’язаних із безпекою, або окремих компонентів ОНСП.

Пацієнти

Here’s how you know

Рандомізацію проводили у співвідношенні 1:1 для щоденного застосування 1,62% тестостерон-вмісного гелю Андрожель (n=2596) або відповідного плацебо (n=2602). Первинною серцево-судинною кінцевою точкою був час від рандомізації до першої появи будь-якого компонента основних несприятливих серцево-судинних подій (ОНСП), який визначався як комбінація наступного: (1) смерть від серцево-судинних причин, (2) нефатальний інфаркт міокарда, (3) нефатальний інсульт. Критерій не меншої ефективності вимагав верхньої межі відношення ризиків (ВР) ˂ 1,5 для 95% довірчого інтервалу (ДІ) серед пацієнтів, які отримували щонайменше одну дозу тестостерону або плацебо.

• Згідно з аналізом, у чоловіків із гіпогонадизмом і наявними серцево-судинними захворюваннями або високим ризиком їх виникнення ТЗТ не поступалася плацебо у частоті настання ОНСП.

Активность

На каких пациентов, получающих ТЗТ, следует
обратить особое внимание
Повышение ПСА > 1,4 нг/мл за первые 3-6 месяцев терапии.
Повышение ПСА на 1,4 нг/мл за любой год наблюдения.
Повышение ПСА> 4,0 нг/мл на фоне терапии.
Скорость повышения ПСА > 0,4 нг/мл в год, при
последовательной оценке ПСА в течение 2 и более лет.
Выявленная
аномалия
при
пальцевом
ректальном
исследовании.
Ухудшение симптомов НМП.
Оценка симптомов простаты Американской урологической
ассоциации или IPSS> 19.
Концентрация гемоглобина > 180-185 г/л, гематокрита > 50-54%.
Апетов С.С., 2021 (с)

У березні 2015 року Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) дійшло висновку про можливе підвищення ризику серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням ТЗТ. Це призвело до змін маркування у США всіх препаратів тестостерону, що відпускаються за рецептом, щоб звернути увагу на ймовірне підвищення ризику серцевих нападів та інсультів, пов’язаних із використанням зазначених лікарських засобів. Від виробників схвалених продуктів тестостерону вимагалося провести добре сплановане клінічне дослідження для вирішення питання про довгострокову безпеку ТЗТ.

Полнотекстовый поиск осуществляется по названиям статей, авторам, аннотациям, ключевым словам, а также по распознанным текстам (OCR). Возвращаются только первые несколько сотен релевантных документов, поэтому если вы не нашли то что хотели на 4-5 странице, попробуйте уточнить свой поиск с помощью языка запросов.

Значення для клінічної практики

Чоловіки середнього та старшого віку, від 45 до 80 років, із наявними серцевосудинними захворюваннями або високим ризиком їх виникнення.

© 2024 Healthline Media LLC. All rights reserved. Healthline Media is an RVO Health Company. Our website services, content, and products are for informational purposes only. Healthline Media does not provide medical advice, diagnosis, or treatment. See additional information.

Результати

Рис. Результати дослідження TRAVERSE: порівняння показників первинної кінцевої точки щодо виникнення ОНСП між групами лікування

Важная информация

Терапия тестостероном при ДГПЖ
• Уровень тестостерона в сыворотке крови увеличился
примерно до среднего уровня в обеих группах.
• Уровень дигидротестостерона в сыворотке увеличивался
только в группе Андрогель + плацебо и снижался в группе
Андрогель + Дутастерид.
• В группе Андрогель + дутастерид объем простаты и ПСА
снизились на 12% ± 2,5% и 35% ± 5%, соответственно, по
сравнению с группой, получавшей только Андрогель, в
которой объем простаты и ПСА увеличились на 7,5% ±
3,3% и 19% ± 7% (p = 0,03 и p = 0,008) соответственно через
6 месяцев лечения.
• Показатели симптомов простаты (баллы IPSS) улучшились
в обеих группах.
Апетов С.С., 2021 (с)
Page ST, Hirano L, Gilchriest J, Dighe M, Amory JK, Marck BT, Matsumoto AM. Dutasteride reduces prostate size and prostate specific antigen in older
hypogonadal men with benign prostatic hyperplasia undergoing testosterone replacement therapy. J Urol. 2011 Jul;186(1):191-7.

У статті представлено коментарі до дослідження TRAVERSE* , яке оцінювало ризик виникнення довгострокових серцево-судинних подій у чоловіків із гіпогонадизмом, що застосовують тестостерон-замісну терапію.

Критерии диагностики
андрогенного дефцита
• Снижение
общего/свободного
тестостерона
• Клинические
симптомы,
ассоциированные с андрогенным
дефицитом
Апетов С.С., 2021 (с)

An official website of the United States government

Повідомлення пацієнта про один або більше симптомів гіпогонадизму (зниження сексуального потягу, або лібідо; послаблення спонтанної ерекції; зниження енергії або втома; низький або депресивний настрій; втрата пахвового чи лобкового волосся або зменшення кількості процедур гоління; припливи).

Используемые сокращения
ТЗТ – тестостерон-заместительная терапия
ПСА – простатспецифический антиген
РПЖ – рак предстательной железы
ДГПЖ
–
доброкачественная
гиперплазия
предстательной железы.
• НМП – нижние мочевые пути
• IPSS — (International Prostate Symptom Score) международная система суммарной оценки
симптомов болезней предстательной железы в
баллах
Апетов С.С., 2021 (с)

• Гострий коронарний синдром, інсульт або коронарна чи периферична реваскуляризація за останні 4 місяці

Subscribe

Фундаментальные положения в отношении
дефицита тестостерона и его лечения:
резолюции консенсуса международных экспертов
ТЗТ для мужчин с дефицитом тестостерона является
эффективной, рациональной и научно обоснованной.
Не существует научной основы для каких-либо
специфических ограничений, связанных с возрастом,
против применения ТЗТ у мужчин.
Имеющиеся доказательства не поддерживают положение
о повышенном риске СС событий или рака простаты в
связи с TЗТ.
Апетов С.С., 2021 (с)

У відповідь на вимогу FDA було розроблено дослідження з оцінювання тривалої ефективності й безпеки ТЗТ щодо серцево-судинних подій у чоловіків із гіпогонадизмом (TRAVERSE), профінансоване консорціумом виробників препаратів для TЗT на чолі з AbbVie у США.

Клинические проявления гипогонадизма у
мужчин
• Слабость, быстрая утомляемость, упадок жизненных
сил
• Снижение полового влечения
• Эректильная дисфункция
• Повышенная потливость
• Депрессия
• Метаболический синдром – абдоминальное ожирение
(ОТ≥94 см), артериальная гипертензия, дислипидемия,
нарушение толерантности к глюкозе, гиперурикемия
• Нарушение мочеиспускания (ишемия мочевого пузыря)
Апетов С.С., 2021 (с)

Код ошибки: 2T251/5

Симптоми гіпогонадизму в учасників дослідження були лабораторно підтверджені: рівень тестостерону в сироватці крові натще серце становив ˂ 300 нг/дл (10,4 нмоль/л) на основі двох надійних вимірювань.

Референсные значения тестостерона у
мужчин различаются в разных странах
• Эндокринное общество Австралии называет эталонные
диапазоны на основе масс-спектрометрии для мужчин в
возрасте 21–35 лет с нормальной репродуктивной
функцией (подтвержденной нормальным состоянием
яичек и спермограммы)¹ 10,4–30,1 нмоль/л, а для
здоровых мужчин в возрасте 70–89 лет²: 6,4 -25,7 нмоль/л.
• Европейская ассоциация урологов (EAU) рекомендует
использовать диагностический порог 12,1 нмоль/л для
диагностики возрастного андрогенного дефицита³.
¹Sikaris K, McLachlan RI, Kazlauskas R, et al. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform
assays. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5928–5936.
²Yeap BB, Alfonso H, Chubb SA, et al. Reference ranges and determinants of testosterone, dihydrotestosterone, and estradiol levels measured using liquid
chromatography-tandem mass spectrometry in a population-based cohort of older men. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:4030–4039.
³Dohle G. Arver S. Bettocchi C. Jones T. Kliesch S. EAU guidelines on malehypogonadism.2018http://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/
Апетов С.С., 2021 (с)

• Загалом 61,4 і 61,7% пацієнтів припинили лікування в групах ТЗТ і плацебо відповідно.

© 2024 Healthline Media LLC. All rights reserved. Healthline Media is an RVO Health Company. Our website services, content, and products are for informational purposes only. Healthline Media does not provide medical advice, diagnosis, or treatment. See additional information.

Уровень тестостерона связан с тяжестью
COVID-19
• Согласно
исследованию,
представленному
на
Виртуальном 36-м ежегодном конгрессе Европейской
ассоциации урологов (EAU), у мужчин с COVID-19 отмечено
значительное снижение уровня тестостерона, которое
ухудшается в зависимости от тяжести их заболевания.
• «Взаимосвязь очень четкая: чем ниже уровень
тестостерона, тем выше тяжесть состояния и вероятность
смерти. Я никогда не видел ничего подобного за свои 25
лет работы» — отметил один из авторов исследования
Андреа Салония, доктор медицины, Университетская
больница Сан-Рафаэле, Милан, Италия
Severely Low Testosterone in Men With COVID-19: a Case-Control Study. EAU 2021. Abstract PO528
Апетов С.С., 2021 (с)

Дослідження IV фази, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване, дослідження не меншої ефективності в паралельних групах.

Гипогонадизм и уровень ПСА
• В
исследовании¹
с
участием 345 мужчин с
гипогонадизмом и ПСА
обнаружен
у
21%
мужчин с уровнем Т
нмоль/л,
по
сравнению
с
12%
мужчин с уровнем Т>
8,7 нмоль/л.
¹Morgentaler A, Rhoden EL. Prevalence of prostate cancer among hypogonadal men with prostate-specific antigen levels of 4.0 ng/mL or less.
Urology. 2006;68(6):1263–1267.
Апетов С.С., 2021 (с)

«Белые пятна» тестостерон-заместительной
терапии
• В США тестостерон одобрен для лечения классического
гипогонадизма, вызванного известными заболеваниями
яичек, гипофиза и гипоталамуса, но не одобрен для
лечения возрастного снижения уровня тестостерона.
• Тем не менее, большинство рецептов на тестостерон в
Соединенных Штатах выписано для мужчин среднего и
старшего возраста, у которых есть симптомы, общие для
старения и гипогонадизма, но которые не соответствуют
критериям гипогонадизма.
Апетов С.С., 2021 (с)

• Вроджений або тяжкий гіпогонадизм – рівень тестостерону ˂ 100 нг/дл (3,5 нмоль/л)

Необходимые исследования
Опросники: AMS, МИЭФ-5 – позволяют
заподозрить дефицит тестостерона
Лабораторная диагностика:
• Клинический анализ крови
• Биохимия крови (включая липидограмму и
глюкозу)
• Гормональное обследование: ЛГ, общий
тестостерон*, ГСПГ, ТТГ, пролактин
• ПСА у мужчин > 35 лет
Апетов С.С., 2021 (с)
*Взятие крови для определения уровня тестостерона у всех пациентов рекомендуется
производить натощак, между 7 и 11 часами утра, анализ должен проводиться двукратно

• Результати дослідження TRAVERSE надають переконливі докази кардіоваскулярної безпеки ТЗТ у чоловіків середнього та старшого віку із гіпогонадизмом, навіть з установленими серцево-судинними захворюваннями або кількома факторами ризику виникнення несприятливих серцево-судинних подій.

Референсные значения тестостерона у
мужчин различаются в разных странах
• Эндокринное общество США приводит нормальный
общий эталонный диапазон тестостерона как 9,2-31,8
нмоль/л у здоровых мужчин без ожирения в возрасте 19–
39 лет¹.
• Американское ассоциация урологов (AUA) рекомендует
диагностический порог общего тестостерона 10,4 нмоль/л
для диагностики возрастного андрогенного дефицита²
¹Travison TG, Vesper HW, Orwoll E, et al. Harmonized reference ranges for circulating testosterone levels in men of four cohort studies in the United States
and Europe. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:1161–1173.
²Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, Kurtz EG, Redmon JB, Chiles KA, Lightner DJ, Miner MM, Murad MH, Nelson CJ, Platz EA, Ramanathan LV, Lewis RW.
Evaluation and Management of Testosterone Deficiency: AUA Guideline. J Urol. 2018 Aug;200(2):423-432.
Апетов С.С., 2021 (с)

Критерії включення

• Тромбофілія, неспровокований тромбоз глибоких вен або емболія легеневої артерії в анамнезі

• Поліцитемія (гематокрит ≥54%)

• Клиническое
руководство
Европейской
академии
андрологов 2020 г (консенсус экспертов из Италии,
Греции, Великобритании, Германии, Финляндии и
Бельгии) рекомендует трансдермальный тестостерон,
как наиболее предпочтительный путь введения при
начале тестостерон-заместительной терапии.
Апетов С.С., 2021 (с)

• Рак передміхурової залози або вузли у тканині передміхурової залози в анамнезі

Цели тестостерон-заместительной терапии:
какой уровень общего тестостерона лучше?
• Исследование HIMS, проведённое в Австралии в период с
2001–2010 гг включало возрастных мужчин (средний
возраст 70–89 лет).
• В данном исследовании было показано, что самая высокая
смертность в этой возрастной группе была при самых
низких значениях уровня тестостерона (0,25–9,82
нмоль/л), а следующая по риску смерти оказалась группа с
самым высоким уровнем тестостерона (15,79–46,5
нмоль/л).
• Самый же низкий риск смерти был отмечен при уровне
общего тестостерона 12,56–15,75 нмоль/л¹.
¹Yeap BB, Alfonso H, Chubb SA, Handelsman DJ, Hankey GJ, Almeida OP, Golledge J, Norman PE, Flicker L. In older men an optimal plasma testosterone
is associated with reduced all-cause mortality and higher dihydrotestosterone with reduced ischemic heart disease mortality, while estradiol levels
do not predict mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jan;99(1):E9-18.
Апетов С.С., 2021 (с)

Критерії виключення

• Неконтрольований серйозний психічний розлад або ризик суїциду

Используя форум вы соглашаетесь с правилами Условия использования и политикой конфиденциальности Политика конфиденциальности.

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ТЕСТОСТЕРОНА
БЕЗОПАСНЕЕ, ЧЕМ ИНЪЕКЦИОННЫЕ В ОТНОШЕНИИ СС
ОСЛОЖНЕНИЙ
Риск сердечно-сосудистых осложнений на фоне
приема инъекционной ТЗТ по сравнению с
трансдермальной
544 115 мужчин
Возраст 18-79 лет.
12 мес. наблюдения
Инъекции тестостерона
были связаны с
повышенным риском:
Инфаркта миокарда — на
30%
Сердечно-сосудистых осл.
– на 26%
Случаев смерти – на 34%
по сравнению с
трансдермальными
формами.
Adpoted from J. Bradley Layton et al. Comparative Safety of testosterone dosage forms. JAMA 2015, 175 (7): 1187-1196

• Неконтрольована серцева недостатність, гіпертонія або діабет

Как долго применять
тестостерон-заместительную
терапию?
• Эффективность
• Безопасность
Апетов С.С., 2021 (с)

• Підвищений рівень простатспецифічного антигену ˃ 3,0 нг/мл

Противопоказания для ТЗТ
• Рак грудной железы
• Рак предстательной железы или подозрение на него (ПСА
> 3 нг/мл у необследованных на РПЖ)
• Первые 6 месяцев после острого сердечно-сосудистого
события (инфаркта миокарда или инсульта)
• Выраженная сердечная недостаточность (класс III или IV)
• Гематокрит более 50%
• Тяжёлые симптомы нижних мочевых путей (IPSS > 19)
Corona G, Goulis DG, Huhtaniemi I, Zitzmann M, Toppari J, Forti G, Vanderschueren D, Wu FC. European Academy of Andrology (EAA) guidelines on
investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males: Endorsing organization: European Society of Endocrinology.
Andrology. 2020 Sep;8(5):970-987.
Апетов С.С., 2021 (с)

Причины повышения ПСА на фоне
тестостерон-заместительной терапии
• «Теория насыщения»: согласно этой теории, тестостерон и
его внутриклеточный метаболит 5α-ДГТ имеют решающее
значение для роста ткани простаты, но только при
превышении физиологических концентраций.
• Теория утверждает, что концентрация тестостерона в
сыворотке
имеет
ограниченную
способность
стимулировать рост простаты и ПСА.
• Механизм модели насыщения может заключаться в
недостаточном поглощении простатой экзогенного
тестостерона при достижении определённого уровня
тестостерона сыворотки, что защищает простату от
больших изменений сывороточных андрогенов¹̛ ².
¹Morgentaler A, Traish AM. Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen-dependent
growth. Eur Urol. 2009 Feb;55(2):310-20.
²Bell MA, Campbell JD, Joice G, Sopko NA, Burnett AL. Shifting the Paradigm of Testosterone Replacement Therapy in Prostate Cancer. World J
Mens Health. 2018;36(2):103-109.
Апетов С.С., 2021 (с)

Уровень тестостерона связан с тяжестью
COVID-19
• Более низкий уровень общего тестостерона при
поступлении был значительно связан с повышенным на
треть риском смерти после поправки на подтвержденную
оценку критического заболевания.
• Авторы отметили ограничение, заключающееся в
отсутствии данных об уровнях тестостерона у пациентов до
заражения COVID-19, поэтому не существует ответа на
ключевой вопрос: усугублял ли ранее существовавший
низкий уровень тестостерона течение COVID-19, или
же низкие уровни тестостерона были вызваны самим
заболеванием.
Severely Low Testosterone in Men With COVID-19: a Case-Control Study. EAU 2021. Abstract PO528
Апетов С.С., 2021 (с)

Уровень тестостерона и клинические
проявления гипогонадизма
Общий тестостерон, нмоль/л
Количество пациентов
Снижение либидо
Упадок сил
Ожирение
Депрессия
Нарушение сна
Диабет 2 типа
«Приливы» жара
Эректильная
дисфункция
Zitzmann M, et al. JCEM 2006;91:4335-4343
Апетов С.С., 2021 (с)

Сердечно-сосудистая безопасность ТЗТ также
зависит от длительности
• Наблюдательное когортное исследование в Канаде,
средний возраст 66 лет, 10311 мужчин, получавших
заместительную терапию тестостероном, и 28029 мужчин
контрольной группы.
Средняя длительность терапии
3,6 года
5,3 года
7,5 лет
Относительный риск сердечнососудистых событий (95% ДИ)
1,26 (1,09-1,46)
1,16 (1,00-1,35)
0,84 (0,72-0,98)
Относительный риск смерти
(95% ДИ)
1,11 (1,03-1,20)
0,90 (0,83-0,97)
0,67 (0,62-0,73)
Снижение риска
Wallis CJ, Lo K, Lee Y, Krakowsky Y, Garbens A, Satkunasivam R, Herschorn S, Kodama RT, Cheung P, Narod SA, Nam RK. Survival and cardiovascular
events in men treated with testosterone replacement therapy: an intention-to-treat observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol.
2016 Jun;4(6):498-506.
Апетов С.С., 2021 (с)

Источники:

https://health-ua.com/urologiya-i-andrologiya/reproduktivne-zdorovia-colovika/75792-bezpeka-zastosuvannya-testosteronzamsno-terap-po-vdnoshennyu-do-sertcevosud&rut=e118c05998d70c08c45ce08652ef00428a74334d5f02d3e894106ce9317c5dcd
https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9761874/&rut=766bad43c259c4f952c40e74a85f2b2e19bbd754ed00494fa124fe5b76a9e4cc
https://www.healthline.com/health/trt&rut=8e768225b463af8a5c5aeafddbc9c35b97fd7001b685e6c31f44121cb121ecd9
https://athleticforum.org/articles/steroidi/pozhiznennaja-gormonalnaja-zamestitelnaja-terapija-polezna-i-bezopasna-r470/&rut=b1a0364e7a8d1f3cc482d5c91d8b99f7c479d537f5436e1f06ffd3d5d988decc
https://cyberleninka.ru/article/n/testosteronzamestitelnaya-terapiya-istoricheskiy-ekskurs-pochemu-ne-kazhdyy-laboratornyy-rezultat-sovpadaet-s-klinikoy-ozhidaemyy&rut=45f0b16e783fd5c831bbf0d0826ee94e3e85c39dddc39e10f24b8e6dde9c33eb
https://blog.profarm4.top/gzt&rut=b5bdf4b86ddfbd615395a1ade017fd5635b2d81122755b835006ba675325a4bb
https://ppt-online.org/971862&rut=51766cb8af98b5b60c6c4011a9fe1e80fb3208dcee6cb76d75db2372e2cc10d9
https://journal.tinkoff.ru/zgt-terapia/&rut=0a5247055f474b99109462c875ca0d5115b3f4228e368f900b65076849506b28
http://www.mif-ua.com/archive/article/46362&rut=56f09cd589f37712e2a3ccb51571ba4cb15622f5e38a067442b1ca166238897b