УМНАЯ НОВАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, БЛАГОДАРЯ ДАРВИНУ

В октябре 1854 года правительственный энтомолог осматривал сельскохозяйственные угодья за пределами города Оттавы в Северном Иллинойсе, когда наткнулся на тревожную сцену на капустной грядке.

Большие наружные листья овощей были » буквально пронизаны дырами,более половины их вещества было съедено. С каждым шагом, который он делал вокруг опустошенной капусты, крошечные рои пепельно-серых мотыльков поднимались с земли и улетали. Это была, по-видимому, первая запись в Соединенных Штатах моли diamondback, инвазивного вредителя, который в своей личиночной форме показывает любовь к крестоцветным овощам. К концу XIX века мотыльки жевали листья капусты, брюссельской капусты, капусты и капусты от Флориды до Колорадо.

Чтобы бороться с этим вторжением, фермеры начали бомбардировать свои поля примитивными пестицидами. Это сработало. Или казалось. Он убил большую часть мотыльков, но те, что выжили после яда, размножились, и популяция отскочила назад сильнее, чем когда-либо. В течение десятилетий один пестицид за другим терпел неудачу, поскольку мотыльки эволюционировали, чтобы противостоять ему. Даже тяжко токсичных ДДТ был не ровня гремучая змея. Начиная с конца 1950-х годов эксперты сельского хозяйства начали отказываться от идеи искоренения и приняли новую стратегию. Фермеры оставляли мотыльков в покое до тех пор, пока их численность не превышала определенного порога, и только тогда они применяли пестициды. Удивительно, но это помогло. Мотыльки не вымерли, но с вредителем можно было справиться, и ущерб от урожая держался под контролем.

Когда Роберт Gatenby слышал эту историю с капустной молью в 2008 году, он сразу ухватился он. Gatenby не фермер, ни агрономом, ни вентилятор крестоцветных овощей—в самом деле, он глубоко ненавидит брюссельскую капусту. Он является рентгенологом по образованию и возглавляет отделение радиологии в онкологическом центре H. Lee Moffitt в Тампе, штат Флорида. Но в отличие от вашего типичного врача, он также одержим эволюционными принципами, выдвинутыми более 150 лет назад Чарльзом Дарвином. История о мотыльке с бриллиантовой спинкой показалась Гатенби полезной метафорой для его собственного проекта—проекта, связанного не с урожаем, а с раком.

Как и моль diamondback, раковые клетки развивают устойчивость к мощным химическим веществам, используемым для их уничтожения. Даже если лечение рака убивает большинство клеток, на которые оно нацелено, небольшая часть может выжить, в основном благодаря генетическим изменениям, которые делают их устойчивыми. При раке на поздней стадии, как правило, вопрос в том, когда, а не если, драчливые выжившие клетки станут непреодолимой силой. Гатенби подумал, что этот смертельный исход можно предотвратить. Его идея состояла в том, чтобы периодически подвергать опухоль медикаментозному лечению, а не в постоянном нападении, тем самым снижая давление на ее клетки, чтобы развить сопротивляемость.

Точно так же, как экологи допускают существование управляемой популяции моли даймондбэк, метод Гэтенби позволит Раку оставаться в теле до тех пор, пока он не распространится дальше. Чтобы проверить эту идею, Gatenby получил разрешение в 2014 году запустить пробную версию на предварительной стадии больные раком предстательной железы в Моффитт. У пациентов был рак, который больше не реагировал на лечение; их устойчивые к лекарствам клетки выигрывали эволюционную битву внутри тела, выживая под натиском токсичных препаратов, где более слабые раковые клетки поддавались. Надежда была на то, что, используя точную схему дозирования лекарств, разработанную с использованием эволюционных принципов, они смогут замедлить рост мутаций, которые наделят некоторые раковые клетки способностью выживать. Гатенби называл этот подход адаптивной терапией.

Одним из пациентов был Роберт Батлер, британский инженер-нефтяник, ушедший на пенсию в Тампе. В 2007 году у него диагностировали рак предстательной железы, а семь лет спустя, после приема препарата Лупрон и облучения, опухоль предстательной железы прогрессировала до 4 стадии, прогрессирующего рака. Однако дворецки не сдавался. Он попробовал недавно одобренное иммунотерапевтическое лечение, которое включало в себя отправку клеток из его крови курьером в учреждение за пределами Атланты, где они были смешаны с молекулой, которая активирует иммунные клетки, а затем отправлены обратно во Флориду, чтобы быть введенными обратно в него. Лечение было дорогостоящим—его цена может достигать $ 120,000—но угроза того, что Рак будет прогрессировать, осталась.

Когда Батлер и его жена появились в кабинете онколога в Центре рака Моффитта в августе 2014 года, они приготовились к тому, что будет дальше; они слышали об инвазивных методах лечения, таких как радиоактивные имплантаты семян. Так они были заинтригованы, когда доктор рассказал им о суде Gatenby и спросил Дворецкий хотел участвовать. Он принял бы мощное и чрезвычайно дорогое лекарство под названием Зитига, но не так, как принято на выжженной земле, убивающее все клетки. Вместо этого он будет получать ровно столько Zytiga, сколько было необходимо, чтобы остановить рак от расти. Идея была радикальной и нелогичной. Его последним шансом избежать смерти от рака было отказаться от его лечения.

Зная, что модифицированный режим Зитиги не был разработан, чтобы избавить его от рака, Батлер, инженер, с вопросом о том, как врачи будут измерять успех своего нового подхода к лечению. — Откуда мы знаем, что эта штука работает? И один из его врачей ответил: «Ну, ты не умрешь.”

В Соединенных Штатах мы используем военные метафоры, когда говорим о раке. Мы сражаемся и сражаемся, и если выживем, то победим. Это отношение частично восходит к 1969 году, когда Комитет граждан по борьбе с раком опубликовал объявление в Washington Post и New York Times, умоляя президента со словами “г-н Никсон: вы можете вылечить рак.»Призыв к действию помог спровоцировать “войну против рака” страны с решимостью, что, используя достаточное количество медицинского оружия, злокачественный враг может быть уничтожен.

Однако к середине 70-х годов начали появляться признаки того, что некоторые стратегии, направленные на полное искоренение, могут иметь негативные последствия. На этом фоне исследователь рака по имени Питер Ноуэлл опубликовал в 1976 году основополагающую статью в Science. Ноуэлл предположил, что эволюционные силы заставляют определенные популяции клеток в опухолях со временем становиться все более злокачественными. Клетки внутри опухоли конкурируют не только с соседними здоровыми клетками, утверждал Ноуэлл, но и друг с другом. Ноуэлл предположил—и более поздние исследования подтвердили это,-что некоторые изменения ДНК обеспечивают устойчивость раковых клеток к химиотерапии или другим методам лечения, заставляя их вытеснять чувствительные к лекарствам клетки в процессе естественного отбора.

Ноуэлл передавал свои идеи студентам Медицинской школы Пенсильванского университета, иногда курил сигарету во время лекции. Его теории уважали, но не сразу поняли. Он подчеркнул, что опухоли могут стать более смертоносными, поскольку они накапливают больше генетических ошибок. Это была идея, опередившая свое время. Тогда у ученых не было технической возможности измерить все изменения в обширных геномах опухолевых клеток. Вместо этого они могли секвенировать только маленькие кусочки ДНК за раз, и большинство ученых рассматривали рак как плод всего лишь нескольких генетических мутаций.

Один из студентов слушать лекции Ноуэлл в конце 1970-х годов оказался молодой Боб Gatenby. Но идеи Ноуэлла не произвели на него сильного впечатления, говорит Гатенби; вместо этого его вдохновило то, что он стал свидетелем в первые годы своей практики радиолога на кровавых фронтах войны с раком.

“Я не мог понять, почему вы лечите смертельно больных и убиваете их своей терапией. Мне просто казалось, что это неправильно.”

К середине 1980-х, Gatenby добился работы в Фокс Чейс Раковый центр в Филадельфии. В этой больнице и других по всей стране клинические испытания подвергали больных раком молочной железы экстремальному лечению: комбинации потенциально смертельной дозы химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга. Лечение было мучительным. У женщин были диарея и тошнота, а у некоторых были такие повреждения легких, что им было трудно дышать. Другие испытали повреждение печени и ослабили иммунную систему, что сделало их уязвимыми для серьезных инфекций. Как рентгенолог, работа Gatenby было интерпретировать рентгеновские и другие снимки пациентов, И он увидел лечении отказывают. Из более чем 30 000 женщин с раком молочной железы в США, которые прошли процедуру между 1985 и 1998 годами, 15 процентов умерли от самого лечения. «Произошло то, что эти женщины ужасно страдали, и они не были вылечены”, — говорит Гатенби.

Примерно в то же время как рак груди судебные разбирательства, отца коллега Gatenby пришел в больницу, чтобы получить первоначальный, агрессивной химиотерапии рака легких. По словам коллеги, ее отец прибыл в пятницу без видимых симптомов и был мертв к понедельнику. ” Это событие для меня было очень травмирующим», — вспоминает Гатенби, и причина ему казалась очевидной. “Я не мог понять, почему вы лечите смертельно больных и убиваете их своей терапией. Мне просто казалось, что это неправильно.” В этот период чревато, отец Gatenby умер от рака пищевода.

Гатенби считал, что должен быть лучший способ лечения рака—перехитрить его, а не разбомбить. Он изучал физику в колледже и верил, что биологи могут использовать уравнения для захвата сил, движущих раком, точно так же, как физики используют математику для описания таких явлений, как гравитация. В то время как Ноуэлл выдвинул общую теорию о том, как рак следует эволюционным принципам, Гатенби сделал еще один скачок: он хотел найти способ описать эволюцию рака математическими формулами.

Роберт Gatenby, рентгенолог, увидели, что пациенты страдают от интенсивной обработки рака молочной железы. Он чувствовал, что должен быть лучший способ лечить рак, перехитрить его, а не разбомбить. МАРК ЗОММЕРФЕЛЬД

К 1989 году Боб Гатенби был занят моделированием эволюции рака. Днем он изучал рентгеновские снимки больных раком, а вечером, уложив детей спать, садился за кухонный стол в их загородном Филадельфийском доме и просматривал медицинские журналы. Модели, которые он начал видеть в литературе, привели его к вопросу: что, если раковые клетки конкурируют с нормальными, здоровыми клетками в теле так же, как вид животных превосходит своих конкурентов в природе?

Гатенби вспомнил, что экологи придумали уравнения, описывающие баланс между хищниками и добычей. Будучи студентом Принстонского университета, он изучил классический пример математики, которая показывала, как растущая популяция зайцев-снегоступов подпитывает рост рыси, питающейся ими. Он начал вытирать пыль со старых книг и покупать новые, чтобы изучить взаимодействие видов.

За год Gatenby читать и глинтвейн. Затем, в 1990 году, во время семейной поездки на Атлантическое побережье Джорджии, он застрял в гостиничном номере с двумя дремлющими детьми. Из ниоткуда возникла идея. Он схватил блокнот с гостиничной канцелярской бумагой и ручку и начал записывать ключевые формулы из «экологии населения». Эти формулы, называемые уравнениями лотки-Вольтерры, использовались с 1920-х годов для моделирования взаимодействия хищника и жертвы, а позже и динамики конкуренции между видами, и были одними из тех, с которыми он недавно столкнулся дома. Гатенби думал, что этот набор формул может также описать, как опухолевые клетки конкурируют со здоровыми клетками за энергетические ресурсы, такие как глюкоза, которая их питает.

Вернувшись в Филадельфию, он провел все свободное время за пишущей машинкой, сочиняя статью, в которой излагалась эта теоретическая модель. Закончив, он показал его коллегам. Он не получил ответа, на который надеялся: они считали нелепым пытаться использовать экологические уравнения для моделирования рака. «Сказать, что они ненавидели это, было бы несправедливо, насколько негативно они относились к этому”, — говорит он. Его сверстники считали, что краткий набор формул не может охватить бесконечные сложности рака.

Луис Вейнер, который работал вместе с Gatenby в то время, вспоминает, что их коллеги рассматривали идеи Gatenby по состоянию непривычный. «Ортодоксия в то время отдавала предпочтение высокоинтенсивным, дозо-плотным методам лечения, направленным на уничтожение каждой последней опухолевой клетки у больного раком”,-говорит Вайнер, который теперь является директором Джорджтаунского комплексного онкологического центра Ломбарди в Вашингтоне, округ Колумбия. — Точка зрения Боба была противоположна этим убеждениям.”

Но Гатенби не сдавался и добился успеха в получении статьи, полной уравнений лотки-Вольтерры, принятой в известном журнале Cancer Research в 1991 году.

Несмотря на публикацию своей теории, он так и не смог убедить онкологов в практической ценности своей идеи. “Я думаю, что они чувствовали себя запуганными», — говорит Гатенби. — Большинство врачей математически неграмотны.»Он обнаружил, что медицинское учреждение неохотно публиковало большую часть его последующей работы.

В последующие годы Гэтенби поднялся по служебной лестнице и возглавил отдел диагностической визуализации в онкологическом центре Фокс-Чейз. Позже он был назначен главой отделения радиологии в медицинском колледже Университета Аризоны в Тусоне, и он продолжал получать признание за свою квалифицированную интерпретацию снимков и получать федеральные гранты для изучения рака.

Затем, в 2007 году, онкологический центр Моффита предложил Гатенби работу в качестве кафедры радиологии. У него было условие: он приедет, если больница создаст подразделение, где он сможет всерьез исследовать связь между принципами Дарвина и раком. Интегрированный математический онкологический отдел, рожденный из этих переговоров, является первым математическим отделением в онкологической больнице, говорит он. Наконец, Gatenby было место, где он может воплотить свои идеи на прочность.

GATENBY приезжает в свой угловой офис на Моффитт дней 7 часов утра. Сейчас ему 67, и его волосы седые на висках, но брови все еще коричневые. Его дети—те, что дремали в гостиничном номере, когда он записывал свое дарвиновское вдохновение, — теперь имеют собственных детей, и в доказательство у него есть кофейная кружка “I ♥ Grandpa”. С больничным шнурком на шее он закатывает накрахмаленные рукава рубашки и садится за стол. За пределами его офиса около 30 ученых и аспирантов проводят свои дни, исследуя закономерности роста рака, используя уравнения, подобные тем, которые описывают динамику населения.

Насколько было известно Гатенби, никто не пытался использовать эволюцию против рака в клинических испытаниях, пока он не разработал свой эксперимент с раком простаты. Он выбрал рак простаты, чтобы проверить этот подход отчасти потому, что, в отличие от других видов рака, обычный забор крови для молекулы, называемой простатспецифическим антигеном (PSA), может предложить немедленный прокси для прогрессирования рака.

Чтобы разработать клиническое исследование, Гэтенби и его сотрудники Моффит сначала должны были объяснить свою идею о том, что опухолевые клетки соперничают друг с другом за ресурсы. Они обратились к теории игр, чтобы построить эту динамику, и подключили числа к уравнениям лотки-Вольтерры. Компьютерное моделирование, проведенное с помощью этих уравнений, показало, как быстро устойчивые к лекарствам клетки будут конкурировать с другими опухолевыми клетками при воздействии непрерывной дозы Зитиги, обычно назначаемой пациентам с раком предстательной железы на поздней стадии.

При моделировании типичное введение препарата приводило к тому, что лекарственно-устойчивые раковые клетки быстро разрастались. Лечение в конечном счете каждый раз терпело неудачу. Этот мрачный результат совпал с результатами, увиденными в больничных записях. В отличие от этого, компьютерное моделирование показало, что если Зитигу вводить только тогда, когда опухоль кажется растущей, то устойчивым к лекарствам клеткам потребуется гораздо больше времени, чтобы получить достаточное преимущество для преодоления рака.

В 2014 году команде Моффита удалось провести первое небольшое исследование, чтобы протестировать этот подход адаптивной терапии с нуля, наняв Роберта Батлера и небольшую группу других мужчин с прогрессирующим раком простаты. Онколог Батлера объяснил ему, как это будет работать. Он останется на Лупроне, который принимал годами, и каждый месяц будет ходить в больницу, чтобы проверить уровень ПСА, чтобы определить, растет ли опухоль простаты. Каждые три месяца ему делали компьютерную томографию и сканирование костей всего тела на предмет распространения болезни. Всякий раз, когда его уровень ПСА поднимался выше того, где он стоял, когда он входил в испытание, он начинал принимать более мощную Зитигу. Но когда его уровень PSA снизился до менее половины базового уровня, он мог обходиться без Zytiga. Это привлекательно, потому что Zytiga и подобные ему препараты могут вызывать побочные эффекты, такие как приливы, боль в мышцах и гипертония.

Подход Моффитт также обещал быть намного дешевле, чем брать Zytiga постоянно. При покупке оптом, месячная поставка стоит почти $ 11,000. У дворецки была медицинская страховка, но даже в этом случае его годовой месячный запас составлял 2700 долларов наличными, а затем 400 долларов в месяц. Отказ от препарата всякий раз, когда его уровень ПСА был низким, означал бы огромную экономию средств.

  • Концептуально это очень простой подход. Он превращает рак в хроническое заболевание.”

Батлер участвовал в так называемом экспериментальном исследовании, которое было менее строгим, чем крупное клиническое исследование, потому что оно не давало случайным образом пациентов для получения экспериментального или стандартного лечения. Скорее, исследование опиралось на группу пациентов, получавших лечение вне исследования, а также на результаты работы 2013 года по Zytiga, чтобы придумать ориентир для того, как пациенты обычно справляются при получении непрерывного дозирования препарата.

Когда появились первые результаты нового исследования, ученые Моффитта почувствовали облегчение и удовлетворение. В преддверии суда” мы, честно говоря, были в ужасе», — говорит Гэтенби. Польза адаптивной терапии оказалась огромной. Из 11 мужчин, участвовавших в исследовании, один ушел из исследования после того, как его болезнь распространилась, но большинство жили дольше, чем ожидалось, без прогрессирования рака. Мужчин, становится постоянное дозирование Zytiga идти в среднем 16,5 месяцев, прежде чем Рак становится устойчивым к лекарству и спредов. Для сравнения, медиана времени до прогрессирования у мужчин, получавших адаптивную терапию, составила не менее 27 месяцев. Кроме того, они были в среднем использует менее половины стандартной суммы Zytiga. Джоэл Браун, эволюционный эколог и один из сотрудников Gatenby, сказал, что команда чувствовала моральное обязательство, чтобы получить слово: “эффект был настолько большим, что было бы неэтично не сообщать об этом сразу”, — говорит он.

Они опубликовали отчет в 2017 году, намного раньше, чем ожидалось, к в целом положительной реакции от экспертов простаты—особенно потому, что он предложил способ, которым люди с раком могли бы жить дольше с меньшим количеством лекарств. ” Если вы можете уменьшить побочные эффекты, я думаю, что это фантастика», — говорит Питер Нельсон, онколог, который изучает рак простаты в Исследовательском центре рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле. — Концептуально это очень простой подход. Джейсон Сомарелли, биолог из Института рака Дьюка, называет Гатенби пионером: «он превращает рак в хроническое заболевание.”

Батлер, 75, ушло в течение длительного периода от Zytiga—с тянется так долго, как пять месяцев. — Говорят, теперь я мальчик с плаката, — говорит Батлер. Он один из лучших специалистов в исследовании.

Некоторые врачи уже пробуют адаптивную терапию на пациентах вне клинических испытаний. В 2017 году врач в Орегоне, вдохновленный пилотным исследованием Гатенби, начал пациента с раком простаты на модифицированной версии подхода, когда он отказался от стандартного непрерывного дозирования. С тех пор она начала лечить второго человека, используя адаптивную терапию. Другие онкологи, возможно, делают то же самое. Это почти невозможно знать наверняка, потому что адаптивная терапия не требует одобрения правительства. Протокол использует уже одобренные лекарства, а управление по контролю за продуктами и лекарствами США не следит за конкретными графиками дозирования.

Однако эксперты призывают к осторожности. Исследование рака простаты было очень небольшим, и без случайно назначенной контрольной группы результаты не являются действительно надежными. В то время как большинство мужчин в испытании остаются стабильными, еще четверо видели их прогресс рака с момента выхода статьи. “Это тот подход, который сейчас должен быть тщательно изучен в проспективных клинических испытаний, прежде чем он будет принят в клиническую практику”, — говорит Ричард Л. Schilsky, главный врач американского общества клинической онкологии. Могут пройти годы, прежде чем состоится масштабный тест адаптивной терапии. Лен Лихтенфельд, врио главного врача Американского общества рака, отголоски проблем Schilsky по. — Это интригует? Да, — говорит Лихтенфельд. — Но впереди еще долгий путь.”

Gatenby соглашается с тем, что адаптивный терапии необходимо тщательное тестирование. Он выражает смирение, которое нечасто встретишь в высших сферах медицинской науки. Он много раз говорил мне, что не представляет интереса для написания, и не раз я слышал, как близкие коллеги искажали произношение его имени (которое произносится как GATE-en-bee); по-видимому, он никогда не исправлял их. Но когда он во что-то верит, он не смягчается. И он верит в адаптивную терапию. ” Он похож на плюшевого мишку, но под этой мягкой внешностью он сделан из стали», — говорит Афина Актипис, которая изучает теоретическую и онкологическую биологию в Университете штата Аризона и сотрудничает с Гатенби.

В конце прошлого года Гатенби представил свою работу на встрече специалистов по раку предстательной железы. На следующем сеансе вопросов и ответов участник поделился своим удивлением по поводу результатов. “Вы хотите сказать, что все эти годы мы поступали неправильно, — задумчиво произнес мужчина. “Я буквально лишился дара речи на несколько мгновений, — признается Гэтенби, — а потом сказал: “Ну да, наверное, именно это я и говорю.»Он все еще думает об обмене и хочет как-нибудь найти этого человека и извиниться. Он не берет свои слова обратно; он думает, что профессия может сделать лучше. Но он говорит “ » мне следовало быть более дипломатичным.”

В 2016 году несколько десятков исследователей собрались в конференц-зале ультрасовременного центра генетического секвенирования на берегу реки Кэм, в 9 милях от Кембриджа, Англия. На встрече собрались эксперты, чтобы обсудить, как принципы экологии могут применяться к раку. Когда они делали перерыв, их идея веселья заключалась в том, чтобы сыграть раунд “игры клонов”, в которой небольшая группа ученых притворялась раковыми клетками, пытаясь убедить максимальное количество других исследователей, прыгающих по комнате, быть их злокачественными клонами.

Во время этой встречи постоянно всплывала одна общая тема: эволюция не работает одинаково во всех раковых опухолях. Даже не ясно, что дарвиновский естественный отбор всегда определяет генетические мутации, которыми изобилует опухоль. Исследование образцов рака толстой кишки, проведенного одним из участников конференции, Андреа Sottoriva Института исследования рака в Лондоне, и Кристина Кертис, вычислительный биолог из Стэнфордского университета, предложил другую модель.

Когда колоректальные опухоли начинают формироваться, кажется, что происходит” большой взрыв » мутаций. За этим первоначальным взрывом клеточного разнообразия при раке толстой кишки, по-видимому, следует период, в течение которого случайные генетические изменения возникают и становятся более распространенными из чистой случайности, а не потому, что мутации дают какое-то конкурентное преимущество. До сих пор неясно, будет ли адаптивная терапия, которая работает на предположении, что существует Дарвиновская конкуренция между опухолевыми клетками, хорошо работать для Рака, где мутации возникают непрерывно случайно.

Тем не менее, возник своего рода консенсус, и через год после Кембриджской встречи организаторы опубликовали заявление с изложением того, как рак может быть лучше классифицирован. Двадцать два исследователя—некоторые из самых больших имен в области онкологии, в том числе Gatenby—соавтором документа.

Одним из важных факторов предложенной группой схемы классификации является показатель того, насколько быстро мутирует рак. В последнее десятилетие более быстрые инструменты секвенирования ДНК показали, что Ноуэлл—старый профессор Гатенби, пионер в применении эволюционного мышления к раку-был провидцем: отдельные опухоли часто щетинятся быстрыми генетическими изменениями. Вместо двух или трех начальных ошибок, запускающих цепь неконтролируемого роста, многие опухоли являются результатом нескольких серий мутаций. Значительный эксперимент, опубликованный в 2012 году, обнаружил по крайней мере 128 различных мутаций ДНК в различных образцах опухоли почки у одного пациента, например. Есть некоторые доказательства того, что чем больше мутаций, тем более агрессивным является рак, что предполагает более высокую вероятность того, что одно из этих изменений ДНК придаст опухолевым клеткам потенциал устойчивости к лекарствам. Учитывая технологические достижения, не слишком надуманно думать, что в течение следующего десятилетия врачи будут регулярно измерять количество мутаций в опухолях своих пациентов.

Сегодня большинство раковых заболеваний оценивается с помощью системы, которая датируется 1940-ми годами. Врачи обычно оценивают такие факторы, как распространение рака на лимфатические узлы или за их пределы, и на основе этих признаков определяют его “стадию».»На одном конце спектра находятся Раки стадии 1, которые относительно ограничены, а на другом конце-Раки стадии 4, которые широко распространились. Крайне важно, что эта система назначения стадии рака формально не учитывает генетические мутации рака.

Предложенная система классификации, которая выросла из Кембриджской встречи, будет смотреть на рак совершенно по-новому. Вместо четырех стадий рака авторы консенсусного заявления 2017 года предлагают не менее 16 различных категорий-например, опухоли, которые имеют медленный оборот клеток и низкую скорость накопления мутаций, или опухоли, которые являются очагом генетического разнообразия с быстро реплицирующимися клетками, конкурирующими за ресурсы. Этот последний тип опухоли может быть наиболее вероятным для развития способа превзойти чувствительные к лекарствам клетки в организме и, таким образом, в некоторых случаях может быть наиболее опасным. Быстро развивающийся рак такого рода также может быть лучшим кандидатом на адаптивную терапию.

Примерно в то время, когда было принято консенсусное заявление, Гэтенби и его сотрудники в Тампе проводили эксперименты с клетками в лаборатории, расположенной в конце коридора от его офиса. Цель состояла в том, чтобы доказать ключевой принцип адаптивной терапии. Подход гэтенби предполагает, что при удалении лечения устойчивые к лекарствам раковые клетки будут размножаться медленнее, чем чувствительные к лекарствам клетки. Теория основана на предположении, что эти устойчивые клетки нуждаются в большом количестве энергии, чтобы поддерживать свою броню против лекарств, предназначенных для их убийства. Во время перерывов в лечении мышление идет, голодные к топливу устойчивые клетки конкурируют с чувствительными к лекарствам клетками, которым нужно меньше ресурсов, чтобы процветать.

Чтобы собрать доказательства этой идеи, исследовательская группа Гэтенби поместила клетки рака молочной железы человека с резистентностью к доксорубицину в чашку Петри рядом с популяцией клеток рака молочной железы, чувствительных к доксорубицину, и наблюдала, как две группы борются за ресурсы. К 10-му дню резистентные клетки составляли только 20% клеток в чашке и продолжали медленно снижаться оттуда. В конце эксперимента, опубликованного в прошлом году, эти резистентные клетки упали примерно до 10 процентов от общей популяции.

Конечно, этот эксперимент произошел в чашке Петри, а не в человеческом теле—или даже в теле лабораторной крысы. Некоторые ведущие специалисты по раку соглашаются с Гатенби, что устойчивые к лекарствам клетки, вероятно, конкурируют с другими клетками, когда лекарство от рака отменяется. Но, говорят другие, что если Gatenby не так? Что делать, если резистентные клетки действительно процветают в период, когда пациент снят с лекарств? Риски высоки. Никто не хочет торопить смерть.

Переосмысление рака как хронического заболевания требует ментального сдвига—сдвига, который могут облегчить другие изменения в терапии рака. Например, существует практика, позволяющая онкологическим больным брать “отпуск по лекарствам” под наблюдением врача. И мы адаптировали наше мышление, когда дело доходит до медицины. Врачи когда-то думали, что стресс был основным виновником язвы, но биологи обнаружили бактерию в качестве основной причины. Еще недавно мы привыкли к странной идее, что триллионы бактерий живут в нашем кишечнике микробиомом.

Тогда, возможно, не будет большой натяжкой думать, что мы могли бы терпеть сосуществование с раковыми клетками, пока мы можем предотвратить их бесконтрольный рост. В то время как Дарвин выдвинул идеи о том, что стало известно как макроэволюция—подъем и падение видов, будь то жуки или лысые орлы—этот новый взгляд на рак может быть примером того, что мы могли бы назвать “эндоэволюцией”: естественный отбор, играющий в собственных тканях организма.

Американское онкологическое общество признает, что некоторые виды рака уже рассматриваются как хронические заболевания. В некоторых случаях врачи просто пытаются предотвратить распространение злокачественных новообразований с помощью новых лекарств. Адаптивная Gatenby терапия призвана взять наугад из обращения. Больше испытаний в Moffitt находятся на стадии планирования или в стадии разработки для рака молочной железы, кожи и щитовидной железы, в дополнение к новому, большему испытанию у пациентов с раком простаты. По всей стране, в Аризоне, Афина Актипис и ее муж и научный сотрудник Карло Малей получили грант для начала исследования рака молочной железы с использованием адаптивной терапии совместно с местным отделением Клиники Майо.

Не будет большой натяжкой думать, что мы могли бы терпеть сосуществование с раковыми клетками, пока мы можем предотвратить их бесконтрольный рост.

Но идея рака как непримиримого врага, которого нужно уничтожить, глубоко укоренилась. Даже Gatenby это чувствует, особенно когда речь идет о детях. Когда его дочь была подростком, один из ее одноклассников умер от формы рака под названием рабдомиосаркома. Он никогда не встречался с подругой своей дочери, но слышал о его упадке. Затем, в прошлом году, детский онколог из Моффита обратился к нему, чтобы узнать, может ли терапия, вдохновленная эволюционной теорией, полностью отсеять рак у детей, у которых недавно диагностировали ту же самую болезнь. В группе самого высокого риска этот рак убивает до 80 процентов пациентов в течение пяти лет.

В октябре, они встретились, чтобы начать разработку исследования. Это испытание будет использовать более сложную эволюционную модель для включения и выключения пациентов из нескольких препаратов. Надежда состоит в том, чтобы развернуть дополнительные лекарства, чтобы пнуть рак, пока он вниз, и тем самым привести его к вымиранию. Это амбициозная цель.

На данный момент Гатенби больше всего сосредоточен на управлении продвинутыми видами рака у взрослых и делает это как хроническое заболевание. В этом смысле он бросает вызов словам, написанным на внешней стене онкологического центра Моффита: «внести свой вклад в профилактику и лечение рака. Роберт Батлер тоже размышлял над этими словами, мимо которых он проходит, входя в здание для осмотра и лечения. — Конечно, в моем случае нет намерения лечить. То, что мы делаем контроль. Так что это не совсем правильный логотип, не так ли?” говорит он. Батлер рассказывает мне о том времени, когда он и некоторые из исследователей Моффита провели мозговой штурм альтернативных лозунгов. «Мы, наконец, придумали ‘» наша цель — заставить вас умереть от чего—то другого”, — что мне показалось прекрасным», — добавляет он. — Это более верно.”

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.