Всі нейрони генетично різні

Протягом кількох останніх десятиліть відбулося багато спроб встановити генетичні причини неврологічних та психічних захворювань – від шизофренії до аутизму, пише Scientific American.
Але гени, які досі вдалося пов’язати з цими розладами, надають лише поверхневі вказівки. Навіть найважливіші генетичні фактори ризику, які вдалося встановити для аутизму, відповідальні лише за кілька відсотків випадків.
Найбільше розчаровує те, що ключові мутації, які значно збільшують ризик розвитку цих захворювань, зазвичай дуже рідкісні і тільки зрідка передаються нащадкам. Більш поширені мутації, в свою чергу, пов’язані з невеликими ризиками (їх значимість, однак, збільшується, якщо їх розглядати в масштабах цілої популяції). Пробіл між генетичними факторами ризику і нервовими та психічними захворюваннями довгий час не давав спокою вченим. І тільки нещодавно з’явилося розуміння того, що саме може заповнювати цей пробіл. Мова при цьому йде про ідею, яка перевертає фундаментальні основи біології і захоплює вчених абсолютно нової дослідницької перспективою.
Загальноприйнята догма полягає в тому, що в ядрі кожної клітини присутній однаковий геном. Але останні дослідження доводять, що насправді це не так. Відразу кілька джерел спонтанних мутацій в соматичних (нестатевих) клітинах призводять до того, що в тілі кожного індивіда присутні багато геномів. Біологи називають це явище соматичним мозаїцизмом.
«Ще десять років тому така ідея вважалася б чимось з області наукової фантастики, – каже біохімік Джеймс Ебервайн з Університету Пенсільванії. – Нас вчили в школі, що кожна клітина має однакову ДНК, але це не так».
Вчені схиляються до думки, що соматичний мозаїцизм найбільш проявляється саме в мозку. Саме він, мабуть, є тією відсутньою ланкою, яка досі не дозволяла пояснити, як гени впливають на розвиток психічних і нервових захворювань.
Два роки тому для вивчення явища соматичного мозаїцизму була сформована Мережа дослідження соматичного мозаїцизму мозку (The Brain Somatic Mosaicism Network, BSMN). 27 квітня дослідники BSMN опублікували статтю в журналі Science з описом методології дослідження генетичного різноманіття нейронів і встановлення зв’язків між цим різноманіттям і поруч неврологічних захворювань. Національний інститут психічного здоров’я виділив 30 млн доларів на фінансування досліджень BSMN терміном на три роки, два з яких вже пройшли.
BSMN складається з 18-ти дослідницьких команд, які працюють в 15-ти американських наукових інститутах. Кожна з команд вивчає зразки тканин людського мозку, взяті від здорових людей і осіб з різними психічними і нервовими захворюваннями, зокрема шизофренією, аутизмом, біполярним розладом, синдромом Туретта і епілепсію.
Попередні дослідження встановили поширеність явища соматичного мозаїцизму. Зокрема, вчені виявили сотні змін в окремих буквах генетичного коду (т. зв. однонуклеотидні варіанти, SNV) у нейронах мозку миші. В іншому дослідженні вчені підтвердили майже тисячу таких змін у людських нейронах. Результати цих досліджень свідчать про те, що соматичний мозаїцизм є швидше правилом, ніж винятком, і потенційно кожен нейрон має різний геном.
Головна причина соматичних мутацій пов’язана з помилками при реплікації ДНК, які наступають при поділі клітини. У процесі розвитку мозку відбувається десятків мільярдів мутацій нервових прогениторных клітин (дорослий мозок містить приблизно 80 млрд нейронів). Як наслідок, ДНК в кожній окремій клітці мозку відрізняється від генетичного зразка, що несе інформацію про всі функції організму. Генетичне секвенування зазвичай не охоплює соматичних мутацій в кожній клітці.
«Ви отримуєте щось на зразок усередненого геному людини, яка не враховує яких-небудь специфічних для мозку мутацій», – говорить провідний автор дослідження Майкл МакКоннел з Вірджинського університету.
Дослідження 2012 року виявило соматичні мутації в мозку дітей з гемимегаленцефалией (рідкісною патологією, під час якої одна півкуля мозку збільшена, що призводить до епілепсії і розумової відсталості). Важливо, що мутації виявили у тканини мозку, однак їх не було в крові і навіть в неуражених ділянках мозку (в уражених вони зустрічалися в 8-35% клітин). Такі дослідження доводять, що соматичні мутації можуть викликати проліферацію специфічних популяцій клітин, які призводять до вад розвитку кори. А це наводить на думку, що соматичні мутації можуть грати роль і в більш комплексних захворюваннях.
У дорослому мозку нейрони перестають ділитися і є одними з найбільш довговічних клітин в організмі. Тому не викликає подиву те, що мутації мають шанс «застрягти» саме в мозку. «Клітини шкіри або кишечника оновлюються протягом місяці або навіть тижні, тому соматичні мутації там не затримуються – якщо, звичайно, це не ракові мутації, – говорить Майкл МакКоннел. – Зате мутації в клітинах мозку можуть залишитися з вами на все життя». Ці мутації можуть вплинути на функціонування нервових мереж, збільшуючи ризик розвитку нервово-психічних розладів. «Саме цю гіпотезу потрібно перевірити. Для цього треба секвенувати ДНК в клітинах мозку пацієнтів з відповідними захворюваннями і контрольної групи. Це дозволить сформувати карту соматичних мутацій, які можуть лежати в основі тієї або іншої хвороби. – каже Эбервайн. – Вивчення цих механізмів є критично важливим для нейронауки».